近日，beat365IDG麥戈文腦科學研究所、beat365、北大-清華生命科學聯合中心王征課題組，與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院核醫學科李彪主任團隊、上海精神衛生中心趙敏主任團隊鼎力合作，在影像領域專業期刊《NeuroImage》在線發表題為“Metabolic and functional substrates of impulsive decision-making in individuals with heroin addiction after prolonged methadone maintenance treatment”的學術論文。該研究将多模态PET/MRI成像與認知計算模型相結合，同時從行為、功能、代謝、分子多個角度揭示了長期接受美沙酮治療的海洛因成瘾患者在決策任務中所表現出的沖動偏好的生物學機制。
王征實驗室長期聚焦神經影像和神經調控技術在腦科學與腦疾病中的應用，前期将磁共振成像（MRI）技術結合非人靈長類模型（Biol Psychiatry, 2016; Am J Psychiatry, 2021; Cell Discovery, 2021; eLife, 2022）、神經調控（Biol Psychiatry, 2018；J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021; Mol Psychiatry, 2022）、轉錄組學（Nat Commun, 2023; Cell Reports, 2023）等多個交叉領域方向取得了系列研究成果。課題組自2019年起拓展磁共振成像與PET（正電子發射斷層掃描）分子影像融合開展一體化成像的課題合作（eBioMedicine, 2022），并與上海瑞金醫院、精神衛生中心一起在國内率先開展精神疾病的PET/MRI分子影像研究。
近年來阿片類藥物濫用問題備受國際社會關注，僅以美國為例，每年因過量吸食緻死的人數已遠超過5萬（Kreek et al., 2019）。美沙酮維持治療（methadone maintenance treatment，MMT）是目前臨床應用最廣泛的治療方法（Kleber, 2008）。作為μ阿片類受體（μ opioid receptor，MOR）的激動劑，美沙酮可有效地減少藥物過量使用緻死，降低複吸概率，但患者往往很難堅持。臨床觀測證據表明成瘾患者的沖動傾向是複吸和治療脫失的重要風險因素。此外，一旦接受美沙酮治療，部分患者可能需要終身服用，了解沖動偏好背後的認知過程和生物學機制有助于提升美沙酮維持治療的臨床效率，并可預防過量使用。
了解個體的沖動特質通常借助于臨床訪問量表，這難以避免主觀判斷偏差，且很難量化比較抽象的心理學概念。王征團隊成員積極發展計算精神病學（computational psychiatry）模型方法（Huys et al., 2016），探究接受美沙酮維持治療的海洛因成瘾個體沖動決策受損的認知子過程及其生物學基礎。研究團隊招募了37名長期接受美沙酮治療的海洛因成瘾患者和33名健康對照被試參與概率反轉學習任務時的任務态功能性磁共振成像數據，同時使用氟-18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描測量了被試的腦部在靜息狀态下的葡萄糖代謝水平。在概率反轉學習任務範式中，受試者必須在響應舊條件和轉向新條件之間進行選擇，在沒有充分證據表明獎勵條件發生變化的前提下過度頻繁地切換選擇表征沖動決策偏好。利用認知計算建模，可定量探究與沖動相關的認知子過程缺陷，圖1展示了整個課題設計邏輯思路和實驗流程。
圖1. 一體化PET/MRI融合行為計算建模的實驗流程圖
研究團隊發現接受美沙酮維持治療的患者自我報告沖動評分顯著高于正常對照，在分析個體在概率反轉任務中的表現包括常用的行為學指标如正确率、反轉次數等，顯示成瘾患者與健康對照不存在統計顯著差異。随後，研究人員對被試的選擇行為構建隐馬爾可夫模型，并對比患者組和健康對照組，發現表征偏好舊選擇的參數α和表征決策随機程度的參數β，患者組都顯著小于對照組。這兩個參數共同提示美沙酮維持治療患者傾向于更頻繁地切換選擇，表現為明顯的沖動決策偏好。此外，模型拟合參數與被試在任務中的切換比例顯著相關。不盡如此，所有的被試都接受了一體化18F-FDG PET/MRI頭部掃描，并在功能磁共振掃描的同時完成了概率反轉學習任務。研究團隊利用表征行為的隐馬爾可夫模型分析了個體執行任務時的大腦功能活動，發現左側額中回與切換相關的腦部激活在美沙酮維持治療患者中顯著低于正常對照，且該腦區的激活程度與沖動決策偏好顯著相關（圖2）。
圖2. 美沙酮維持治療患者腦部與沖動決策相關的功能激活受損
此外，PET頭部掃描結果顯示美沙酮維持治療患者在雙側丘腦、尾狀核、前/中扣帶回皮層、内側額上回、緣上回、島葉和内側眶額葉皮層的靜息條件下的葡萄糖代謝顯著低于正常對照。考慮到海洛因和美沙酮的主要靶點均為阿片受體--MOR且該受體在大腦各個區域呈現顯著的分布異質性，研究團隊進一步探究了在患者腦部觀測到的葡萄糖代謝紊亂是否與MOR受體在大腦中的空間分布密度相關。MOR受體在全腦的分布可由11C标記的PET成像獲得（Kantonen et al., 2020）。通過深入分析多種神經遞質受體的全腦密度分布PET影像數據包括五羟色胺、多巴胺、GABA和去甲腎上腺素等（Dukart et al., 2020），研究團隊發現MOR的空間分布能夠最大程度地解釋美沙酮維持治療患者大腦葡萄糖代謝異常的空間特異性（圖3）。
圖3. 美沙酮維持治療患者腦中的葡萄糖代謝異常與MOR受體的全腦空間分布有關
該研究發現了美沙酮維持治療的個體沖動性表現為異常的選擇偏好和決策過程中更大的行為随機性，這些認知過程異常進一步與前額葉皮層的自上而下控制受損相關，并可能與前額葉區域的阿片類信号通路相關，相反與多巴胺能或γ-氨基丁酸能神經遞質關聯較小。該實驗整合宏觀與微觀兩個層次探究美沙酮維持治療個體沖動心理特質的生物學機制，為進一步提升美沙酮治療效果提供了新的客觀依據。
beat365呂骞博士，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院核醫學科張淼副主任醫師，和上海精神衛生中心江海峰副主任醫師為該文共同第一作者，浙江省立同德醫院精神衛生科章健民主任團隊，浙江工業大學信息工程學院馮遠靜教授團隊的多位成員參與完成此項目，王征研究員與瑞金醫院核醫學科李彪主任、精神衛生中心趙敏主任共同為本文的通訊作者。本課題得到了科技部科技創新2030-“腦科學與類腦研究”，國家自然科學基金委，中國科學院，上海市，廣東省及北大-清華生命科學聯合中心的資助。
原文鍊接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S1053-8119(23)00572-4
2023-10-28