近日，beat365官方网站、IDG麥戈文腦科學研究所、北大-清華生命科學聯合中心王征實驗室與浙江大學物理學院何宏建、上海交通大學生物醫學工程學院魏紅江團隊鼎力合作，在國際權威專業期刊《Alzheimer’s & Dementia》上在線發表題為“Distinct regional vulnerability to Aβ and iron accumulation in postmortem AD brains”的學術論文。該研究融合7T超高場定量磁敏感成像、免疫組化、轉錄組學技術，同時從基因表達、信号通路、組織病理多個角度定量比較分析了來自健康志願者和阿爾茲海默（AD）患者的人腦标本中β-澱粉樣蛋白 (Aβ) 聚集和鐵沉積的空間分布模式，發現兩者在大腦不同區域的易感性差異，為理解AD病理機制提供了新視角，為7T磁共振成像技術應用于AD疾病的早期診斷開辟了新道路。
阿爾茨海默病的核心病理特征之一是Aβ聚集導緻的澱粉樣斑塊形成，而近年來，鐵穩态的異常也被發現與AD的發病機制密切相關，是疾病進展的一個關鍵因素。從磁共振成像物理過程看，鐵沉積信号表現為順磁性，而髓鞘、Aβ等蛋白信号主要呈現抗磁性。傳統定量磁敏感成像（QSM）技術主要反映了與鐵含量變化相關的順磁效應，無法有效區分體素（voxel）内共存的順磁性和抗磁性兩種信号源，更無法用于定量評估腦組織中Aβ聚集和鐵沉積的水平。此外，運用QSM磁共振技術測量Aβ和鐵含量嚴重依賴于成像信号的物理模型，缺乏與診斷金标準（如組織病理染色）的交叉驗證。
針對這多項技術難題，研究團隊首先創新性提出了一種亞體素定量磁敏感成像方法（APART-QSM），構建精準成像物理模型來區分腦組織的順磁性和抗磁性信号，用于量化體素内鐵沉積和Aβ聚集水平，随後與浙江大學國家健康和疾病人腦組織資源庫開展深度合作，對來自AD患者和健康志願者捐獻的離體人腦樣本先後進行了7T超高場磁共振成像和免疫組化分析。值得一提的是，離體大腦組織标本是探索大腦奧秘的一種重要實驗模型，王征實驗室長期聚焦神經影像和神經調控技術在腦科學與腦疾病中的應用，前期在非人靈長類離體腦模型上積累了豐富的經驗（Neuron, 2013; Cereb Cortex, 2021; eLife, 2022; Nat Commun, 2023; Advanced Science, 2024）。此次，研究團隊對離體人腦組織的額中回、頂下小葉、海馬後段、海馬旁回和内嗅皮層等關鍵病理腦區進行Aβ免疫組化染色以及Perls/DAB染色，獲取了微觀病理的定量信息，并通過與宏觀磁化率聯合統計分析，揭示了Aβ聚集和腦鐵水平在空間分布規律。最後進一步整合美國艾倫腦研究所發布的人類大腦轉錄組圖譜（Nature, 2012），深入解讀Aβ和腦鐵沉積背後的遺傳學特征，圖1展示了整體實驗設計的邏輯思路和方法流程。
圖1. 人腦亞體素定量磁敏感成像、免疫組化與轉錄組學融合跨尺度分析路線圖
研究團隊分析亞體素信号模型發現，代表Aβ蛋白聚集信号的|Χ_dia |區域分布與鐵沉積信号的Χ_para區域分布具有顯著的空間一緻性，反映了 AD 患者腦組織中 Aβ 與鐵沉積存在空間共定位。同時，我們還發現了大腦中 Aβ 和鐵各自特異性的分布模式，這是傳統磁共振成像技術難以實現的：内側前額葉皮層的抗磁性變化大于順磁性改變，說明這些區域的 Aβ 積累水平可能相對更高；與此相反，在中央前回、額中回和颞葉皮層中，順磁性改變則大于抗磁性差異，對應于更顯著的鐵沉積病理效應（圖2）。
圖2. AD患者與健康對照組間Aβ和鐵沉積差異的在大腦皮層上的空間分布圖。（a）和（b）為兩組間的雙樣本t檢驗結果，代表了AD腦中Aβ和鐵沉積在皮層上的分布模式。(c) 區域抗磁性差異與順磁性差異的散點圖呈現了顯著的正相關性，每個數據點代表168個皮層區域之一，藍色和紅色标記代表Aβ和鐵沉積差異較大的區域。
腦内Aβ蛋白和鐵沉積被認為與遺傳學因素緊密相關。因此，研究團隊将上述定量磁敏感腦區分布差異圖譜與Allen人腦轉錄組圖譜數據結合，建立偏最小二乘回歸模型進行影像-轉錄組學分析。結果發現，聚集在前額葉、頂颞枕葉聯合等區域的Aβ蛋白與2408個基因表達顯著相關，多數與細胞循環、細胞壓力響應、蛋白代謝過程調控等過程關聯；而鐵沉積的空間分布模式與2886個基因表達圖譜顯著相關，除了細胞循環、細胞壓力響應，還與細胞死亡等過程關聯，揭示了兩者對AD發病機制的潛在貢獻的異同（圖3）。
圖3. 與阿爾茨海默病中皮層鐵沉積和Aβ聚集相關的基因富集分析。(a)與鐵沉積相關的通路。 (b) 與Aβ聚集相關的通路。這些通路在語義空間中繪制，更相似的項聚集在一起。僅顯示在g:SCS校正P < 0.001時顯著的非冗餘項。更大、更深的圓圈表示更大的顯著性；(c) 兩者通路的重疊。
本研究同時從宏觀影像與微觀病理兩個尺度挖掘蘊含在人腦離體标本中的豐富信息，并融入轉錄組學分析，解析了腦内Aβ蛋白和鐵沉積背後的基因表達特性，對于深化AD病理研究具有重要意義。值得強調的是，創新7T超高場磁共振成像技術得以剖析定量磁敏感信号中的抗磁性與順磁性磁化率變化，且表現出與AD病理進展的緊密相關性，提示定量兩種磁化率特征的潛在臨床應用價值，可能為AD早期臨床診斷提供新的影像學指标，相較于現有的PET分子影像診斷具有更優的性價比，造福更廣泛的患者群體。
浙江大學生物醫學工程與儀器科學學院博士生姚君葉為本文第一作者。beat365王征，浙江大學何宏建，上海交通大學魏紅江為本文的共同通訊作者。上海交通大學博士生李政皓和斯坦福大學博士後周子涵為本工作做出了重要貢獻，浙江大學包愛民教授及其團隊為本研究提供了寶貴的指導和建議。該研究得到了科技部科技創新2030-“腦科學與類腦研究”、國家自然科學基金和北大-清華生命科學聯合中心等項目的共同資助。
原文鍊接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14188
2024-12-14